L’insuffisance rénale terminale (IRT) est un état pathologique résultant d’une maladie rénale chronique (MRC), qui touche des millions de personnes dans le monde et constitue un problème de santé publique et un défi économique majeur. Malgré des progrès considérables, il reste de nombreux défis à relever en ce qui concerne les mécanismes, la prévention et la guérison de l’IRC, avec des conséquences immédiates pour les patients en termes de mortalité, de morbidité et de coût pour la société. Le domaine de la médecine rénale doit améliorer les connaissances actuelles sur les processus moléculaires qui sont essentiels à l’établissement et à la progression de la maladie rénale, et accélérer la traduction des découvertes en science fondamentale dans le domaine clinique en termes de diagnostic précoce et de stratégies thérapeutiques. Nous sommes prêts à fournir des informations mécanistes sur la manière dont le rein lésé active les réponses adaptatives au stress au niveau cellulaire qui conduiraient à la maladie rénale chronique, des modèles cellulaires in vitro aux modèles murins génétiquement modifiés, en transférant leurs conséquences cliniques à de grandes cohortes humaines prospectives.
Les lésions rénales aiguës sont associées à des altérations du micro-environnement et à des perturbations de l’homéostasie, ce qui oblige les cellules à activer des processus biologiques conduisant à une profonde reprogrammation métabolique, qui favorise la survie des cellules dans le milieu lésé et élimine les facteurs de stress. À son tour, la maladie reflète l’incapacité des réponses adaptatives à restaurer l’homéostasie tissulaire. Les reins doivent faire face à un large éventail d’agressions qui se traduisent par des facteurs de stress élémentaires au niveau cellulaire (par exemple, la privation de nutriments, l’hypoxie, le stress oxydatif, le stress inflammatoire et les perturbations de la protéostase). Les réponses adaptatives à ces stress sont souvent des systèmes moléculaires conservés au cours de l’évolution qui visent principalement à éradiquer ou à réduire l’intensité du stress et à promouvoir la reprogrammation métabolique pour maintenir l’homéostasie cellulaire et d’autres fonctions vitales.
Les modules moléculaires détectent les fluctuations micro environnementales des nutriments, de l’oxygène et de la température, ainsi que les fluctuations intracellulaires désordonnées, telles que l’accumulation de protéines non pliées et la pénurie d’énergie (ATP), entre autres. Ces modules transmettent ensuite des signaux qui alimenteront la reprogrammation métabolique afin de maintenir les fonctions de base, tout en adaptant la cellule aux nouvelles conditions environnementales. Outre les décisions cellulaires de vie ou de mort, ces réponses adaptatives participent également à la construction de réseaux de communication qui façonnent le microenvironnement cellulaire stressé, généralement de manière paracrine, conduisant à l’activation de réponses préventives dans les cellules qui n’ont pas encore été soumises au stress et à la production de signaux d’alarme. Par conséquent, les voies de réponses adaptatives au stress sont probablement essentielles pour le remodelage tissulaire, car elles façonnent l’équilibre endogène de réparation et de cicatrisation dans les tissus et ont donc un impact significatif sur les résultats fonctionnels du rein lésé, conduisant finalement à l’IRC. En outre, ces circuits de reprogrammation moléculaire et ces réponses adaptatives cellulaires interviennent très tôt après le début de l’insuffisance rénale aiguë, bien avant la mort cellulaire et le déclenchement du processus de réparation inadapté. La détection de leur activation constitue donc une opportunité de diagnostic précoce des lésions tissulaires en cours.
Par conséquent, la caractérisation des mécanismes moléculaires qui sous-tendent les réponses cellulaires au stress aigu et leurs conséquences structurelles et fonctionnelles au niveau des tissus est cruciale pour le développement de stratégies préventives et thérapeutiques en médecine rénale. Il est désormais clairement établi que le stress du RE ou certaines parties de l’UPR qui, par exemple, ciblent les cellules épithéliales, participent activement au développement de l’insuffisance rénale aiguë et de la maladie rénale chronique, et nous développons actuellement un programme de recherche visant à démontrer que l’UPR, engagé lors d’une lésion tissulaire aiguë, est essentiel pour le remodelage des tissus et a donc un impact significatif sur les résultats fonctionnels du rein lésé.
En résumé, nos projets ont pour but de combler le fossé entre la science fondamentale et la recherche biomédicale appliquée et de fournir aux cliniciens des outils accessibles pour la prédiction précoce de l’évolution de la maladie rénale chronique, leur offrant ainsi la possibilité de mieux personnaliser la gestion clinique et le traitement.
Publications :
Chemically based transmissible ER stress protocols are unsuitable to study cell-to-cell UPR transmission. Bignon Y, Poindessous V, Rampoldi L, Haldys V, Pallet N. Biochem J. 2020 Oct 30;477(20):4037-4051 link
The cellular prion protein is a stress protein secreted by renal tubular cells and a urinary marker of kidney injury. Bignon Y, Poindessous V, Lazareth H, Passet B, Vilotte JL, Djouadi F, Mouillet-Richard S, Pallet N. Cell Death Dis. 2020 Apr 17;11(4):243 link
Endoplasmic reticulum stress and kidney dysfunction. Gallazzini M, Pallet N. Biol Cell. 2018 Sep;110(9):205-216. doi: 10.1111/boc.201800019. link
Real-Time and Non-invasive Monitoring of the Activation of the IRE1α-XBP1 Pathway in Individuals with Hemodynamic Impairment. Fohlen B, Tavernier Q, Huynh TM, Caradeuc C, Le Corre D, Bertho G, Cholley B, Pallet N. EBioMedicine. 2018 Jan;27:284-292. link
A Comparative Study of the Predictive Values of Urinary Acute Kidney Injury Markers Angiogenin and Kidney Injury Molecule 1 for the Outcomes of Kidney Allografts. Tavernier Q, Tinel C, Rabant M, Morin L, Anglicheau D, Pallet N. Transplant Direct. 2017 Aug 16;3(9):e204. link
The Diagnosis-Wide Landscape of Hospital-Acquired AKI. Jannot AS, Burgun A, Thervet E, Pallet N. Clin J Am Soc Nephrol. 2017 Jun 7;12(6):874-884. link
Urinary Angiogenin Reflects the Magnitude of Kidney Injury at the Infrahistologic Level. Tavernier Q, Mami I, Rabant M, Karras A, Laurent-Puig P, Chevet E, Thervet E, Anglicheau D, Pallet N. J Am Soc Nephrol. 2016 Jul 19. pii: ASN.2016020218. link
A Novel Extrinsic Pathway for the Unfolded Protein Response in the Kidney. Mami I, Tavernier Q, Bouvier N, Aboukamis R, Desbuissons G, Rabant M, Poindessous V, Laurent-Puig P, Beaune P, Tharaux PL, Thervet E, Chevet E, Anglicheau D, Pallet N. J Am Soc Nephrol. 2016 Sep ; 27(9)2670-83. link
Transfer RNA fragmentation and protein translation dynamics in the course of kidney injury. Mami I, Pallet N. RNA Biol. 2015 Oct 29: link
Angiogenin Mediates Cell-Autonomous Translational Control under Endoplasmic Reticulum Stress and Attenuates Kidney Injury. Mami I, Bouvier N, El Karoui K, Gallazzini M, Rabant M, Laurent-Puig P, Li S, Tharaux PL, Beaune P, Thervet E, Chevet E, Hu GF, Pallet N. J Am Soc Nephrol. 2016 Mar ;27(3) : 863-76. link
Mechanisms and biological functions of autophagy in diseased and ageing kidneys. Fougeray S, Pallet N. Nat Rev Nephrol. 2015 Jan;11(1):34-45. link