Le complément est un puissant système de surveillance immunitaire inné présent dans le sang et dans divers tissus. Ses protéines peuvent même agir au niveau intracellulaire. Sa fonction première est de protéger l’hôte contre les agents pathogènes. Cependant, une suractivation du système du complément peut entraîner des lésions des tissus de l’hôte et une inflammation chronique. Récemment, il est devenu évident que de nombreuses maladies sont associées à une fonction anormale des protéines du complément.
L’objectif de notre recherche est d’acquérir une compréhension globale des fonctions et des mécanismes d’action des protéines du complément dans des contextes physiologiques et pathologiques. Nous souhaitons également explorer l’utilité potentielle de ces protéines en tant que biomarqueurs ou cibles thérapeutiques. Pour ce faire, nous avons conçu une approche intégrée appelée “Complementomics”. Elle comprend une exploration de l’expression génétique, des variantes génétiques, de la localisation in situ des protéines, de la présence dans le plasma des protéines du complément, de leurs fragments d’activation et des auto-anticorps ciblant les protéines du complément, ainsi que de leur relation avec différents types de cellules et de leur statut d’activation dans les tissus et les fluides biologiques. Grâce à cette approche holistique, nous visons à acquérir une compréhension globale des fonctions du complément à différents endroits de l’organisme. En découvrant de nouvelles fonctions biologiques, nous espérons contribuer au développement de stratégies thérapeutiques potentielles et de biomarqueurs pour les maladies liées au complément.
Nos principales questions actuelles sont :
- Découvrir le mécanisme d’action intracellulaire des protéines du complément et leur implication dans le processus pathologique du cancer, de l’auto-immunité et des lésions rénales.
- Identifier les sites de liaison et les conséquences fonctionnelles des auto-anticorps dirigés contre les protéines du complément et les immunoglobulines monoclonales et leur pertinence dans le processus pathologique des maladies rénales.
- Comprendre comment le complément participe aux lésions des organes dans les maladies auto-immunes systémiques.
- Explorer le mécanisme d’activation du complément dans les maladies avec surcharge en hème et sa contribution aux lésions des organes.
- Définir des biomarqueurs du complément dans le plasma et dans les tissus, permettant de prédire le pronostic des maladies pour lesquelles le complément contribue à la physiopathologie et à la réponse aux thérapeutiques ciblant le complément.
Protéines du complément intracellulaire en physiologie et pathologie :
Nous étudions : 1) Quelle est la pertinence biologique et le mécanisme d’action des protéines du complément intracellulaire ; 2) Comment le complément intracellulaire entraîne des lésions glomérulaires, vasculaires et tubulaires. 3) Comment le complément intracellulaire favorise la progression des tumeurs. La compréhension des mécanismes de l’action intracellulaire des protéines du complément permettra de mieux comprendre la physiopathologie et ouvrira la voie au ciblage thérapeutique du complément intracellulaire. (PI : Lubka Roumenina)
Complément et cancer :
Nous étudions le complément en tant que modulateur du comportement des cellules tumorales et du microenvironnement tumoral, ainsi que ses actions au sein de la cascade du complément et ses fonctions non canoniques. Les connaissances fondamentales acquises nous permettront de rechercher de nouveaux marqueurs pronostiques dans les cohortes de patients atteints de cancers du rein et du poumon. (PI : Lubka Roumenina/ Marie-Agnes Dragon-Durey, en collaboration avec le groupe Fridman et le groupe Cremer)
Complément et maladies rénales :
- Le complément dans les glomérulopathies à C3 et le syndrome hémolytique et urémique atypique :
Grâce à la mise en place de registres nationaux permettant la constitution de cohortes de patients, parmi les plus importantes au monde, nous étudions les mécanismes moléculaires de la suractivation du complément et des lésions tissulaires dans ces maladies rénales prototypiques médiées par le complément. Nous avons découvert les mécanismes d’action de nouveaux auto-anticorps et d’anomalies génétiques dans ces maladies. Notre travail a un impact sociétal majeur, grâce au transfert vers le diagnostic et la prise en charge des patients, par l’intermédiaire du laboratoire de diagnostic du complément du Dr Fremeaux-Bacchi à l’hôpital HEGP et des cliniciens collaborateurs. (PI : Véronique Frémeaux-Bacchi/ Sophie Chauvet).
Ces projets de recherche translationnelle et fondamentale s’intègre dans le cadre du Centre de référence maladies rares MARHEA (Maladie rénale rare héréditaire de l’enfant et de l’adulte) mais aussi FAI2R (Filière de Santé des Maladies auto-immunes et auto-inflammatoires) porté par le service de Néphrologie de l’HEGP (PI : Sophie Chauvet).
- Le complément dans les gammapathies monoclonales et les maladies rénales :
Nous avons découvert que l’immunoglobuline monoclonale des patients atteints de cette maladie est capable d’augmenter la suractivation de la voie alternative du complément indépendamment de sa spécificité antigénique. Nous étudions comment les propriétés biochimiques de l’immunoglobuline monoclonale de ces patients modulent l’équilibre de l’activité de la convertase C3/C5, comment elle influence l’infiltration des cellules immunitaires intra-rénales et la réponse immunitaire sanguine, et comment elle est corrélée au pronostic rénal. (PI : Sophie Chauvet/ Véronique Frémeaux-Bacchi)
- Complément et complications rénales durant la grossesse :
Nous cherchons à mieux comprendre la contribution du complément aux pathologies obstétricales, notamment la pré-éclampsie et ses complications rénales, et à déterminer s’il s’agit d’une cible thérapeutique appropriée. Nous nous intéressons particulièrement aux complications rénales pendant la grossesse chez les patientes atteintes de drépanocytose. (PI : Anne Grunenwald)
Complément et maladies auto-immunes systémiques :
- Le complément dans le syndrome des antiphospholipides (SAPL) :
Nous cherchons à caractériser les mécanismes complément-dépendants impliqués dans le SAPL afin de définir une ou plusieurs cibles de la cascade du complément qui pourraient être modulées par l’une des nombreuses molécules ciblant le complément disponibles à ce jour, et d’envisager des perspectives de traitements innovants. Cette recherche est menée en étroite collaboration avec le Laboratoire d’Immunologie de l’Hôpital Européen Georges Pompidou. (PI : Marie Agnes Dragon-Durey)
- Le complément dans la vascularite :
De nombreuse maladies systémiques de l’adulte auto immunes impliquant une activation du complément ont une présentation rénale (vascularite à ANCA, connectivite mixte, purpura rhumatoide, syndrome de Goujerot Sjogren..). L’objectif de notre recherche est d’établir le rôle exacte du complément dans l’expression phénotypique de la maladie et d’établir la place des nouveaux traitements inhibiteurs du complément dans ces pathologies (PI: Sophie Chauvet/ Jean Paul Duong en collaboration avec A. Karras, HEGP).
- Le complément dans le lupus érythémateux disséminé
Le complément joue un rôle paradoxal dans le lupus érythémateux disséminé. Son hyperactivation est une caractéristique de la maladie, mais les déficiences des protéines de la voie classique sont également des facteurs génétiques prédisposant fortement, bien que très rares, au développement de la maladie. Nous explorons les conséquences fonctionnelles de la déficience génétique du complément et des auto-anticorps anti-protéines du complément dans le lupus systémique et la néphrite lupique. (PI : Lubka Roumenina/Marie Agnes Dragon-Durey)
- Le complément dans les maladies avec surcharge en hème :
Nous explorons le rôle pathologique de l’activation du complément médiée par l’hème dans le processus pathologique de la drépanocytose et des lésions rénales aiguës induites par la rhabdomyolyse. Nous testons les scavengers d’hème et les inhibiteurs du complément comme stratégies thérapeutiques pour ces maladies. (PI : Lubka Roumenina/ Anne Grunenwald)
Membres de l’équipe
Chercheurs
- Prof. Lubka T. Roumenina, DR INSERM
- Prof. Jean-Paul Duong-Van-Huy, PU-PH, Université Paris Cité, pathologiste, Hôpital Necker-Enfants Malades
- Dr. Sophie Chauvet, MCU-PH Université Paris Cité, néphrologiste, Hôpital européen Georges-Pompidou
- Dr. Marie-Agnès Dragon-Durey, MCU-PH Université Paris Cité, biologiste, Hôpital européen Georges-Pompidou
- Dr. Véronique Fremeaux-Bacchi, PH, biologiste, Hôpital européen Georges-Pompidou
- Dr Anne Grunenwald, PH, néphrologiste, Centre hospitalier intercommunal de Poissy-Saint-Germain-en-Laye
Post docs
- Carine El Sissy
- Nicolas S Merle
- Sara Soares
Doctorants
- Anna Duval
- Marie-Sophie Meuleman
- Mikel Rezola Artero
- Marina De Castro Deus
- Idris Boudhabhay
Ingénieurs
- Emma Fleury (IE)
- Celine Mayinga (IE)
- Julie Peliconi (IE)