Les mastocytoses systémiques (SM) sont des maladies rares et encore incurables caractérisées par la prolifération de mastocytes néoplasiques (MC) dans la moelle osseuse et d’autres organes/tissus tels que la peau, le tractus gastro-intestinal et la rate, dont la physiopathologie repose sur la présence de la mutation activatrice KIT D816V (et, dans les formes avancées, de défauts génétiques supplémentaires) dans les MC néoplasiques. La gravité de la maladie varie d’un patient à l’autre. Les formes avancées de SM (AdvSM) ont un mauvais pronostic et sont peu sensibles aux inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) ciblant KIT (midostaurine). Cette résistance pourrait s’expliquer par le fait que, dans les AdvSM, les MC présentent des mutations supplémentaires dans TET2, ASXL1, RUNX1, SF3B1 et/ou SRSF2. Ainsi, afin de trouver de nouvelles combinaisons thérapeutiques capables de vaincre cette résistance, nous travaillons sur une lignée humaine de MC présentant la mutation KIT D816V et une mutation de SF3B1 (K700E), dans laquelle nous étudions l’expression de molécules anti-apoptotiques. En effet, nous pensons que la présence concomitante de la mutation KIT D816V et d’autres mutations induit une surexpression de Bcl-2 et Mcl-1, expliquant la résistance aux TKIs. Compte tenu de cette hypothèse, nous testons des combinaisons de midostaurine et de composés ciblant Bcl-2 ou Mcl-1, afin d’évaluer un effet synergique antiprolifératif et pro-apoptotique potentiel sur les MC néoplasiques.