La classification de la plupart des tumeurs dans l’un des quatre sous-types moléculaires consensuels (CMS1 à CMS4), le sous-type CMS4 ayant le plus mauvais pronostic, constitue une avancée récente et majeure dans le domaine du cancer colorectal (CRC). Cette nouvelle catégorisation, basée sur des profils transcriptionnels, a permis des améliorations significatives dans la stratification des patients et est maintenant considérée comme une référence pour la gestion clinique du CCR.
Cependant, de nombreux aspects fondamentaux restent à explorer. En particulier, on sait encore peu de choses sur les voies moléculaires et métaboliques qui sous-tendent les spécificités des différents sous-types de CMS. En effet, l’attribution d’une signature métabolique spécifique à chaque sous-groupe CMS pourrait améliorer le diagnostic du CCR et contribuer à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et/ou à prédire la réponse à la chimiothérapie.
La recherche sur le métabolisme du cancer s’est longtemps concentrée presque exclusivement sur la glycolyse et la synthèse des acides aminés/acides gras, et la pertinence du métabolisme énergétique mitochondrial pour l’oncogenèse/la progression tumorale dans le cancer colorectal n’a été étudiée que de façon marginale.
L’objectif de notre groupe est donc de mieux comprendre la signature métabolique des sous-types CMS en se concentrant particulièrement sur l’oxydation mitochondriale des acides gras (OAG) et sur la chaîne respiratoire (CR), des voies qui ont été négligées pendant de nombreuses années. Une caractérisation plus complète du paysage métabolique des sous-types CMS du cancer colorectal pourrait permettre d’identifier des cibles thérapeutiques potentielles. Pour ce faire, nous exploiterons les connaissances approfondies et l’expérience acquises au cours des dernières décennies consacrées à l’étude de la régulation des fonctions mitochondriales et à la correction pharmacologique des troubles héréditaires de l’OAG ou de la CR, qui forment une grande famille de maladies rares.
Nos recherches, associant des approches cellulaires, moléculaires et biochimiques, visent à caractériser l’expression de l’OAG et de la CR, et les rôles de plusieurs voies de signalisation cellulaires clés (via PPAR, PGC-1alpha, AMPK, Sirtuines…) dans la reprogrammation du métabolisme énergétique mitochondrial dans les différents sous-types de la CMS. Cela devrait permettre d’identifier des enzymes mitochondriales clés et leurs voies de signalisation associées qui peuvent être ciblées par des approches pharmacologiques, en utilisant des médicaments ou des composés naturels, et ainsi ouvrir de nouvelles voies pour le traitement du CCR.
Publications :
Cellular prion protein dysfunction in a prototypical inherited metabolic myopathy. Boufroura FZ, Tomkiewicz-Raulet C, Poindessous V, Castille J, Vilotte JL, Bastin J, Mouillet-Richard S, Djouadi F. Cell. Mol.Life.Sci. 2020, Sep 1. doi: 10.1007/s00018-020-03624-6 link
Dysfunctions of mitochondrial fatty acid b-oxidation in rare and common diseases. Bastin J, Djouadi F. Med Sci (Paris). 2019 Oct;35(10):779-786. doi: 10.1051/medsci/2019156. Epub 2019 Oct 18. French. link
Mitochondrial genetics disorders: cell signaling and pharmacological therapies. Djouadi F, Bastin J. Cells. 2019 Mar 28;8(4). pii: E289. doi: 10.3390/cells8040289. link
A new AMPK activator, GSK773, corrects fatty acid oxidation and differentiation defects in CPT2-deficient myotubes. Boufroura FZ, Le Bachelier C, Tomkiewicz-Raulet C, Schlemmer D, Benoist JF, Grondin P, Lamotte Y, Mirguet O, Bastin J, Djouadi F. Hum. Mol. Genet. 2018, 27: 3417-3433 link