Qu’elle concerne la cornée ou la rétine, la perte de transparence entraîne une altération de la vision. Les opacités cornéennes peuvent résulter de troubles du développement ou de processus de réparation inadéquats, tandis que l’œdème maculaire et le remodelage fibroglial et vasculaire affectent la transparence et la fonction rétinienne. En ciblant des voies complémentaires, nous développons des thérapies ciblées visant à restaurer l’intégrité des tissus et la qualité optique.
Restauration de la transparence cornéenne par la modulation locale de PAX6 dans l’opacité cornéenne induite par l’aniridie (Daniel Aberdam, Dominique Bremond-Gignac)
L’aniridie est une maladie panoculaire rare, autosomique dominante, qui entraîne la perte complète de la vision.i Elle survient chez les porteurs de mutations dans le gène PAX6, qui code pour un facteur de transcription conservé au cours de l’évolution et essentiel au développement de l’œil. Cette haplo-insuffisance du gène PAX6 entraîne une malformation de la plupart des structures oculaires, comme dans le cas de l’AAK (aniridia-associated keratopathy) , une dégénérescence progressive de la niche et de la fonction des cellules souches cornéennes qui réduit la transparence de la cornée. Les meilleurs traitements actuels ne permettent qu’une amélioration temporaire de la vision avant que la cécité ne survienne.
L’objectif de la recherche est de développer une nouvelle stratégie thérapeutique utilisant une sélection de petits composés capables de compenser l’haploinsuffisance de PAX6. Le mécanisme d’action de ces médicaments reconvertis sera étudié sur des cellules souches limbiques humaines et sur des modèles murins d’inflammation et de néovascularisation. La solubilité, la formulation pour l’application locale et la toxicité in vivo seront testées pour chaque composé. Des cohortes de patients atteints d’aniridie sont phénotypées à l’hôpital Necker. Ce travail a bénéficié de subventions européennes.
Modulation des voies minéralo-glucocorticoïdes dans la cicatrisation cornéenne (Daniela Braz, Francine Behar-Cohen, Jean-Louis Bourges, Min Zhao)
Attaquée par des agents infectieux ou chimiques, des stress métaboliques, traumatiques ou chirurgicales, la cornée est le siège d’une réaction inflammatoire qui doit être contrôlée pour limiter les lésions tissulaires. La modulation des récepteurs aux corticoïdes permet d’optimiser les effets anti-inflammatoires des glucocorticoïdes en limitant leurs effets secondaires et les retards de cicatrisation qu’ils induisent.
Le projet vise à développer des formulations de collyres composés de petites molécules antagonistes du récepteur minéralocorticoïde, et à identifier les cibles moléculaires à l’origine de leurs effets anti-angiogéniques, anti-oedémateux et anti-fibrotiques dans le but de découvrir de nouvelles molécules thérapeutiques. Les patients sont phénotypés à l’hôpital Cochin en vue de futures études thérapeutiques. Ce projet a bénéficié d’un financement Européen et d’une ANR PRCE.
Cibler la voie minéralocorticoïde pour traiter l’œdème maculaire (Min Zhao, Dan Mejlachowicz, Elodie Bousquet, Francine Behar-Cohen)
En utilisant des approches pharmacologiques et transgéniques, nous avons montré que le blocage de la voie minéralocorticoïde était efficace pour réduire la croissance et la fuite des CNV chez l’animal, pour réduire l’œdème dans des modèles de choriorétinopathie séreuse centrale et de rétinopathie diabétique.
Afin d’optimiser la conception d’un essai clinique prospectif visant à tester les antagonistes de mla voie minéralocorticoide dans la DMLA humide répondant de façon ioncompléte aux anti-VEGF, dans la rétinopathie diabétique et dans la choriorétinite séreuse centrale, nous proposons de mener des recherches précliniques et cliniques pour mieux comprendre les mécanismes d’action des antagonistes et pour identifier les biomarqueurs de ces mécanismes afin de mieux sélectionner les patients susceptibles de bénéficier de ces traitements. le repositionnement d’un médicament établi de longue date dans une formulation ophtalmologique de qualité médicale, préparée par un partenaire industriel, permettra un transfert rapide vers la clinique pour le bénéfice des patients. Les patients sont phénotypés cliniquement et moléculairement à l’hôpital Cochin.
Ce travail a reçu le soutien de l’ANR PRCE et d’AVISAN-UNADEV.
Cibler l’épithélium pigmentaire rétinien pour réduire la perte de vision en cas de forte myopie (Kim Delaunay, Alicia Torriglia, Francine Behar-Cohen)
L’incidence de la myopie augmente dans le monde entier. La perte de vision résulte d’une élongation anormale du segment postérieur conduisant à un staphylome et à une maculopathie.
Notre projet consiste à étudier l’influence de la lumière et des hormones corticoïdes sur la régulation des gènes exprimés dans l’épithélium pigmentaire rétinien, connus pour intervenir dans la myopie et impliqués dans le remodelage de la choroïde et de la rétine. Plus spécifiquement, nous menons des essais cliniques observationnels sur des cohortes de patients myopes avec staphylomes et avons identifié un modèle animal pertinent permettant d’étudier cette conséquence pathologique de la myopie. Ce travail a reçu le soutien financier de la Fondation de France et de Euretina.